Science：癌症免疫疗法另行靶点——VISTA

虽然飞翼需要强劲的病原体来对抑制感染，但肿瘤细胞也必须控制这种化学反应的风速，以免对肥胖症一个组织所致损害。在以前10年里，美国科学界Randolph Noelle麻省理工学院开发新团队已经推断借助于了许多被肿瘤细胞用来“缓和”病原体的分子可。不过，尽管这些被称之为“负性起始调控系数”的分子可通常是有益的，能够通过调控T细胞膜对自身抑制原的病原体来限制胃溃疡的演进，但它们也时会像“刹车”一由此可知限制肿瘤细胞对恶性肿瘤膜的拦截。VISTA就是这类负性起始调控系数中都的一种, 在乳腺癌偏头痛中都起着不可忽视。

VISTA以外称之为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被推断借助于的其它在酪氨酸的T淋巴细胞膜上表示的负性起始调控系数不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞膜上表示的诱导介导。先之前已有结论暗示，敲除VISTA性状时会大大上调T细胞膜内皮细胞的抑制免疫力。

在1年底17日最新出版于ScienceMagazine上的一项研究课题中都，Noelle麻省理工学院开发新团队大幅度调查了VISTA在延续naïve T细胞膜无声和耐受上都的机能[1]。

研究课题推断借助于，VISTA的性状其时会时会随之而来naïve T细胞膜亚群的此后分布区：无声（不社区活动）亚群相当大减小，记忆由此可知触发T细胞膜亚群增加。在不够固有VISTA表示的情况下，naïve T细胞膜在表观表现型和特异性水衡表现为时会对T细胞膜介导和细胞膜系数刺激产生更强的组织起来。VISTA性状其时会或用抑制体抑制VISTA时会随之而来抑制原特异性T细胞膜相当大扩增以及抗性降低。不过，在瘙痒必需下，VISTA在抑制原特异性T细胞膜上的表示降低，其限制 naïve T细胞膜组织起来的能力也时会变成。研究课题者们显然，这些推断借助于暗示，VISTA是naïve T细胞膜一个独有的负性起始介导。

Noelle麻省理工学院表示，VISTA可能是调控乳腺癌和胃溃疡性营养不良中都病原体一个有价值的抗肿瘤。就像其它负性起始调控系数一由此可知，在乳腺癌中都抑制VISTA可能时会提高细菌产生抑制特异性病原体的能力也。

事实上，现在，已有核酸VISTA的用药进入流行病学实验课题过渡阶段，如CA-170。

CA-170是一款自由选择性核酸PD-L1和VISTA的吗啡小分子可双重拮抑制剂。根据其开发新商之一Curis主页介绍，VISTA与PD-L1具备相像的结构上，两者都是T细胞膜机能的有效抑制系数。先之前已有食肉动若无研究课题暗示，PD-1/PD-L1耦合以及VISTA的协同抑制可改善某些建模中都的抑制化学反应[2]。流行病学之前数据集显示，CA-170在多种建模中都表现借助于了完以外相同PD-1或VISTA抑制体的抑制效用，且毒理学研究课题证明其是人身安以外的。

2年底6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将捐款并开展一项IIb/III期随机研究课题，在约240可有非鳞状非小细胞膜肾癌(nsNSCLC)患儿中都评估CA-170协同放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上出版CA-170病患除此以外（包括nsNSCLC）患儿的IIa期“篮子研究课题”的流行病学数据集。研究课题结果显示，与各种PD -1/PD-L1抑制体相比，CA-170在nsNSCLC患儿中都显示借助于了良好的人身安以外性和有效性。数据集支持CA-170有可能踏入nsNSCLC的病患自由选择。

除了小分子可CA-170，Curis还在本年1年底从ImmuNext一些公司获得了开发新和低成本用以乳腺癌病患的VISTA抑制体的影音世界性选举权，包括ImmuNext的落后化合若无CI-8993（先之前为JNJ-61610588）——一款东南面流行病学过渡阶段的VISTA单抑制。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作开发新。2016年，Janssen此后启动了CI-8993的流行病学实验课题，在Ia期试验中都评估其病患后半期实体瘤的人身安以外性、药代热力学和药效学。研究课题招聘了12可有患儿，其中都1可有患儿借助于现了与细胞膜系数释放性营养不良方面的mg限制副效用。便，Janssen自由选择结束研究课题，ImmuNext此后获得了对CI-8993的控制权。根据最一新协商，Curis计划在2020年此后此后启动CI-8993的Ia/Ib期研究课题。

VISTA也被称之为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1共同点若无），最早于2011年3年底由Noelle麻省理工学院开发新团队推断借助于。出版于Journal of Experimental MedicineMagazine上的论文揭示，VISTA是负调控T细胞膜化学反应的一种新型免疫调控分子可，可能在胃溃疡的演进以及乳腺癌免疫监视中都发挥着效用[3]。月底7年底，哈佛大学展览品衡大学教授开发新团队在The Journal of ImmunologyMagazine上出版的一项研究课题称，他们推断借助于了PD-1H（便被属实也就是VISTA），且属实，PD-1H在动物模型多种一个组织（包括脑部、心脏、大脑、肾、肌肉、肾脏、阴囊等）中都以及造血细胞膜表面广泛表示[4]。

此后，相继有与VISTA（PD-1H）方面的研究课题出版。两三年之前，思坦维在开发新PD-1抑制体的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫调控分子可，并此后启动方面抑制体的研发。然而，由于先之前一直从未鉴定借助于VISTA（PD-1H）的配体或介导，针对该抗肿瘤的用药研发文书工作受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学界们华盛顿邮报了一些方面进展。可有如，2018年9年底，来自R&D Systems一些公司的研究课题部门率先华盛顿邮报了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且属实VSIG‐3通过一种一新VSIG‐3/VISTA移动式抑制以外人类T细胞膜机能[5]。而2019年10年底，来自BMS的开发新团队在一篇Nature论文中都揭示，VISTA（PD-1H）在含水pH必需下（如微状况中都一由此可知）自由选择性地策划和抑制T细胞膜，而VISTA胞外域破碎的多个乙酰(histidine)位点内皮细胞其与微细和共抑制介导（adhesion and co-inhibitory receptor）P自由选择素糖蛋白配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)建构。研究课题还属实，在含水状况下自由选择性抑制VISTA(PD-1H)- PSGL-1耦合的抑制体根本无法在体内反转VISTA内皮细胞的偏头痛[6]。

除了这些推断借助于，展览品衡大学教授及其合作者本年1年底在PNASMagazine上出版了一项重要成果，揭示了以外人类VISTA(PD-1H)胞外域结晶（分辨率1.9 Å），并重点研究课题了VISTA(PD-1H)特征结构上对其机能的功绩，这些推断借助于对以后的用药研发具备重要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一由此可知首选，但VISTA（PD-1H）应该时会愈发受重视，且是一个有意思的抗肿瘤。之晚期研究课题显示，核酸VISTA（PD-1H）的抑制体建构碱基不同可能时会带来完以外相反的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）抑制病原体，另一种是抑制VISTA（PD-1H）触发病原体。对VISTA（PD-1H）配体或介导的认识愈发明晰将有利于近期的用药研发。究竟该抗肿瘤之后能不能成药，要远大于能否检验借助于“合适的抑制体”。尽管现在这一层面还有很多从未知，但由于VISTA（PD-1H）抑制体为了将病患胃溃疡性营养不良的潜力（补充：展览品衡大学教授开发新团队2019年12年底出版在Science Translational Medicine上的一篇研究课题推断借助于，给胃溃疡建模动物模型针头PD-1H难过性抑制体后，动物模型不仅发病时会有，黏膜营养不良也得以缓和[8]），也有抑制的希望，因此，是一个很多人此后探索和近日的抗肿瘤。

方面论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考文献：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（缺少：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（缺少：Science）

3# 涎腺腺由此可知苞性癌中都cyclin+D1、p27、Ki67表示的研究课题

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（缺少：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（缺少：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（缺少：ImmuNext）

7# 展览品衡开发新团队连发两文华盛顿邮报PD-1H偏头痛移动式在胃溃疡病中都的效用